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技術文章 / article
【產品推介】VEGFR-2（KDR）小分子抑制劑細胞篩選模型
原載自：www.th84.com[技術資料頻道] 2021-08-12 瀏覽次數：1971
血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，簡稱VEGFR）屬酪氨酸激酶受體超家族，包括 VEGFR-1、VEGFR-2（又稱KDR）和VEGFR-3。其中VEGFR-1主要在造血細胞發育過程中表達，VEGFR-3可促進淋巴管內皮細胞的生長，VEGFR-2主要在血管內皮細胞和造血干細胞中表達，可介導VEGF調控的細胞信號轉導通路，刺激血管內皮細胞增殖，導致血管生長。已有研究表明，VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達，包括卵巢癌、甲狀腺癌 、黑色素瘤和髓母細胞瘤。因此，近十幾年來VEGFR-2成為腫瘤抗血管生成藥物研發的重要靶點，已有多個藥物上市。
VEGFR-2可與多種VEGF配體（VEGF-A,C,D,E）結合，形成同源二聚體復合物，使其蛋白構象發生改變，絡氨酸殘基發生自磷酸化并將信號傳導到下游。
其中，主要的信號通路包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT，這些信號通路被激活后會導致激活轉錄因子、干擾細胞周期、促進細胞遷移、維持細胞增殖、抑制細胞凋亡，促進腫瘤發生和發展。另一方面，生長中的腫瘤細胞在缺氧狀態下可激活HIF-1α蛋白，誘導VEGF-A轉錄表達和分泌，與腫瘤細胞周邊血管內皮細胞上的VEGFR-2結合，刺激血管生成反應，導致腫瘤生長。因此，可通過抗體結合VEGF-A或VEGFR-2蛋白，或通過小分子抑制劑抑制VEGFR-2受體激酶活性來抑制VEGFR-2信號傳導，從而獲得治療效果。
VEGFR-2(KDR)小分子抑制劑研發現狀
由于VEGFR-1、2、3具有相似的結構，與PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3等激酶也有很高的催化區域同源性，因此VEGFR-2小分子抑制劑一般為多靶點抑制劑，抑制VEGFR-2可減少血管生成，抑制VEGFR-3可減少腫瘤淋巴擴散，抑制PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3可阻斷腫瘤生長的重要信號通路，已有多個VEGFR-2小分子抑制劑藥物獲批上市或處于臨床研究階段：
（1） Pfizer開發的舒尼替尼（sunitinib），2006年被FDA批準用于治療晚期腎細胞癌（RCC），胃腸間質瘤（GIST），轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pNET）。
（2） AstraZeneca開發的凡德他尼 (vandetanib)， 2011年由FDA批準用于用于治療不能手術切除或者持續向身體其他部位擴散的甲狀腺髓樣癌患者。
（3） 勃林格殷格翰開發的尼達尼布(Ninetdanib），2014年尼達尼布獲FDA批準上市，用于治療特發性肺纖維化（IPF）患者。2019年獲FDA批準用于減緩系統性硬化癥相關間質性肺?。⊿Sc-ILD）患者。2020年被FDA批準用于慢性纖維化間質性肺?。≒F-ILD）。
（4） Eisai開發的樂伐替尼（Lenvatinib）是一種針對血管內皮生長因子受體VEGFR-2、VEGFR-3的多靶點激酶抑制劑，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2015年被FDA批準用于甲狀腺癌，2016年批準用于晚期腎細胞癌，2018年批準用于作為治療無法切除的肝細胞癌（HCC）一線療法。
VEGFR-2（KDR)小分子抑制劑細胞篩選模型
TEL-KDR/BaF3 CBP73305
