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偏頭痛治療靶點——CGRP與藥篩細胞模型

原載自:www.th84.com[技術資料頻道]  2024-02-04  瀏覽次數:1427

Background

 

 

降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一個含有37個氨基酸殘基的感覺神經源性多肽,分為α-CGRP和β-CGRP兩個亞型,廣泛分布于中樞神經系統(主要是三叉神經血管系統、丘腦和小腦)。CGRP是一種強效的血管擴張劑,它主要由感覺神經(如三叉神經)釋放。CGRP釋放后與腦血管平滑肌細胞表面的CGRP受體結合,引起腦血管擴張。CGRP受體的結構主要包括:降鈣素受體樣受體(CALCRL)、活性修飾蛋白受體(RAMP)及結構蛋白受體(RCP)。CGRP受體復合物是一種G蛋白偶聯受體,通過激活蛋白激酶A系統,參與疼痛信息的病理調控過程。

 

2.2圖片1.png

 

 

 
 

偏頭痛是一種常見的原發性頭痛疾病,臨床以發作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現,常伴有各種自主神經癥狀。偏頭痛的發病機制仍未得到闡明,偏頭痛的治療也面臨著諸多挑戰。近幾年CGRP受體拮抗劑及CGRP靶向抗體藥物是基于偏頭痛病理機制而進行的治療嘗試,有望成為偏頭痛治療靶點。研究表明,在偏頭痛發作期間,CGRP的釋放水平明顯升高,且與頭痛程度正相關,抑制CGRP及其受體的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發作?;诖耍藗冮_始對CGRP進行靶向研究,主要分為小分子CGRP受體拮抗劑(Gepants)和CGRP阻斷抗體兩種方向。這些藥物通過與CGRP或CALCRL特異性結合,阻斷內源性CGRP與CALCRL的反應,從而減少腦血管擴張,緩解頭痛。

 

2.2圖片2.png


CGRP與偏頭痛病因相關的作用機制主要包括以下幾點:①松弛血管平滑?。ㄒ鹧軘U張);②激活肥大細胞脫顆粒,促進炎癥因子和炎癥介質的釋放;③活化衛星膠質細胞;④敏化傷害感受器對機械刺激的反應;⑤調節三叉神經節內神經元活動;⑥參與畏光。

 
 

 

CGRP靶點藥物研發現狀

 

 
 

 

2018年以來,已有多款靶向降鈣素基因相關肽(CGRP)或其受體的藥物獲批,用于偏頭痛的治療或預防,這標志著偏頭痛治療新時代的到來。與傳統療法相比,CGRP相關療法具有顯著的改進,它們特異性地作用于三叉神經疼痛系統,且很少或沒有不良反應。Ubrogepant等CGRP受體拮抗劑可以有效緩解偏頭痛的急性發作,而Eptinezumab、Fremanezumab和Erenumab等靶向CGRP或CALCRL的單克隆抗體可以有效預防偏頭痛發作。目前,全球已批準8款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市,國內僅君實生物和博安生物有所布局。其中君實生物的CGRP單抗JS010于2022年12月30日申報臨床。隨著患者需求不斷提高及創新藥物相繼面世的推動下,預計2024年偏頭痛領域市場規??沙?10億美元,未來CGRP類藥物市場空間潛力巨大。

 

2.2圖片3.png

 

 

 

 

CGRP靶點藥物細胞篩選模型

針對CGRP靶點藥物開發研究的需求,科佰生物開發了CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293藥篩細胞模型,部分數據展示如下:

 

CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

2.2圖片4.png

Figure 3. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

 

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Figure 4. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

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Figure 5. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

 

 

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